Deus Ex Mankind Divided conta a história que se passa logo após o Aug Incident, um dia em que todos os cidadãos com implantes cibernéticos perderam o controle de suas mentes e seus corpos, o que resultou na morte de milhões de inocentes. O ano agora é 2029, e a era dourada das melhorias cibernéticas já se foi. Os humanos com esses aprimoramentos são rejeitados pela sociedade agora. Todo tipo de crime e atentados terroristas são usados para encobrir uma conspiração que está prestes a controlar o futuro da humanidade.